A história se passa em 1757, durante a Guerra Franco-Indígena, quando a América do Norte é um campo de batalha entre britânicos e franceses, com várias tribos indígenas envolvidas. A trama gira em torno de dois jovens britânicos, Cora e Alice Munro, que estão viajando para se encontrar com seu pai, o coronel Munro, comandante do Forte William Henry.
As irmãs Munro são acompanhadas pelo major Duncan Heyward e por David Gamut, um cantor religioso. Durante a viagem, eles são traídos por seu guia, Magua, um astuto índio hurão que guarda rancor contra o coronel Munro. Magua captura o grupo, mas eles são resgatados por Natty Bumppo, também conhecido como Hawkeye, um caçador habilidoso, e seus amigos moicanos, Chingachgook e seu filho Uncas.
Hawkeye e os moicanos escoltam o grupo até o forte, enfrentando diversos perigos e emboscadas ao longo do caminho. Chegando ao forte, eles descobrem que a situação é crítica, com os franceses cercando o local. O coronel Munro, desesperado, tenta resistir, mas a rendição se torna inevitável.
Após a rendição do forte, Magua sequestra novamente Cora, Alice e David Gamut, levando-os para o território dos hurões. Hawkeye, Uncas e Chingachgook partem em perseguição para resgatar os cativos. A jornada é marcada por conflitos intensos e estratégias ousadas.
Magua planeja casar-se com Cora, que o repele corajosamente. Ele oferece Alice aos franceses, mas o plano é frustrado por Hawkeye e seus aliados. Em uma batalha climática, Uncas se sacrifica para salvar Cora, mas ambos acabam mortos por Magua, que finalmente é morto por Hawkeye.
Chingachgook, agora o último dos moicanos, lamenta a perda de seu filho e da amada Cora. A tragédia reforça a inexorável destruição das tribos indígenas diante da expansão europeia. David Gamut sobrevive e retorna à civilização, enquanto Hawkeye e Chingachgook permanecem juntos, refletindo sobre as mudanças em suas terras.
O romance destaca a nobreza e a bravura dos personagens indígenas, em particular Uncas, e a amizade entre Hawkeye e os moicanos. Ele também explora temas como lealdade, honra e o impacto devastador do colonialismo. A narrativa é rica em descrições da natureza e da vida selvagem da América do Norte, evidenciando o profundo conhecimento de Cooper sobre o ambiente e as culturas indígenas.
O heroísmo e os sacrifícios dos personagens fazem de “O Último dos Moicanos” uma história de aventura e tragédia, refletindo sobre a perda e a resistência das culturas nativas americanas frente à colonização europeia.